10月6日，国际学术期刊Cell子刊系列杂志Developmental Cell（IF：10.092）在线发表了四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室贾兰兰博士题为“Rheb-regulated mitochondrial pyruvate metabolism of Schwann cells linked to axon stability”的研究论文（图1）。该文章发现外周胶质细胞线粒体代谢紊乱通过诱导神经元氧化应激，造成外周轴突退变，揭示了胶质细胞提供过量的乳酸会损伤外周轴突的完整性。
图1
神经系统是一套精密且复杂的系统，神经冲动传导是一种高耗能的活动。越来越多的研究表明神经元能量代谢的稳态对神经系统结构和功能的维持至关重要，神经胶质细胞在神经元线粒体能量代谢中起重要的支持作用，但是对神经元与胶质细胞之间的代谢偶联仍然所知甚少。
该研究组先前发现小GTP酶Rheb调节丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）活性，促进线粒体能量代谢（Developmental Cell, 2021，https://www. cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00162-3）。在本研究中，作者利用施万细胞Rheb条件性基因敲除小鼠，发现在施万细胞中敲除Rheb后，更多的丙酮酸代谢成乳酸“喂养”给轴突。轴突长时期代谢过量乳酸产生更多活性氧（ROS）。
图2
神经元因为其高不饱和脂肪酸含量，高耗氧量以及相对较弱的抗氧化防御机制，极易受到氧化损伤。该研究通过体内与体外实验证明，神经元摄入并代谢过量的乳酸会导致更多线粒体活性氧（mtROS）产生。通过透射电子显微镜观察到轴突中线粒体出现肿胀等氧化损伤，证明神经元长时期代谢过多乳酸损害了其正常线粒体能量代谢。进一步在小鼠体内，通过抑制乳酸的产生及转运，有效的阻止了外周神经损伤，证实过量的乳酸是诱导上述氧化损伤及轴突退变的关键。
在老龄小鼠中，随着氧化损伤的增加，轴突线粒体能量代谢由增加转变为ATP合成减少，同时伴随着小鼠外周轴突退变加剧，提示后期轴突线粒体氧化损伤导致的细胞功能不足和自身氧化损伤共同导致了轴突退变。
图3
之前的研究发现，施万细胞提供的乳酸对轴突起支持作用 (Babetto et al., 2020; Li et al., 2020)，本研究作者发现在外周轴突损伤的情况下，过量的乳酸可以加快外周轴突的再生，但神经胶质细胞长时期供给过量的乳酸会导致外周轴突出现氧化应激，造成轴突退变。
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室贾兰兰博士为该文第一作者，南方科技大学生命科学学院肖波教授为该文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委重点、面上和青年项目经费的资助。
原文链接：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00731-0
参考文献：
Babetto, E., Wong, K.M., and Beirowski, B. (2020). A glycolytic shift in Schwann cells supports injured axons. Nature neuroscience 23, 1215-1228.
Li, F., Sami, A., Noristani, H.N., Slattery, K., Qiu, J., Groves, T., Wang, S., Veerasammy, K., Chen, Y.X., Morales, J., et al. (2020). Glial Metabolic Rewiring Promotes Axon Regeneration and Functional Recovery in the Central Nervous System. Cell metabolism 32, 767-785.e767.
