9月20 日，我院生物制药研究院石云副教授课题组与陆军军医大学邹全明教授团队合作，共同在eLife杂志上在线发表研究成果“Vaccination induces rapid protection against bacterial pneumonia via training alveolar macrophage in mice”。该研究发现了疫苗滴鼻免疫可激发快速有效的免疫应答抵抗多种革兰氏阴性细菌感染，并揭示了肺泡巨噬细胞的免疫训练在疫苗快速保护中的新机制。
2017年，WHO列出急需关注的严重威胁人类健康的的12种耐药细菌清单，其中包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌等。抗菌素耐药性的持续蔓延使得治疗耐药细菌感染变得极其困难，疫苗是预防控制耐药细菌感染与蔓延的有效手段之一。耐药细菌疫苗的研究面临更多的挑战，其中一个难点为：耐药细菌的易感人群为住院患者，其疫苗接种后期望尽早产生免疫保护，时间窗口很短，大约3～7d。然而，目前的疫苗接种策略通常需要间隔数周的多次免疫，限制了疫苗的快速起效。
该研究首次发现在小鼠肺炎模型中，鲍曼不动杆菌灭活全菌疫苗单次滴鼻免疫后即可针对致死剂量的肺部鲍曼不动杆菌感染产生快速的（2天）、100%的免疫保护。疫苗激发的免疫保护依赖于机体的免疫记忆，免疫记忆可在再次感染时快速的产生更强的免疫应答迅速清除感染。传统疫苗学理论认为，只有获得性免疫具有记忆的特性，然而获得性免疫记忆激发时间长，需要多次免疫加强，难以提供快速保护。近年研究发现天然免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、NK细胞等）在初次刺激后可在表观遗传水平发生重编程而储存记忆，当机体再次受到相同刺激后，可呈现增强的宿主防御反应，被称为天然免疫记忆或训练免疫。天然免疫具有快速活化，快速起效的特点，其经驯化后又具有免疫记忆的功能，可能在疫苗的快速免疫保护中发挥重要作用。因此，本研究进一步采用缺失获得性免疫的Rag1-/-小鼠研究疫苗的保护性，结果显示IWC滴鼻免疫在Rag1-/-小鼠中也可以激发快速保护，并且呈现免疫记忆的特征，证实了天然免疫记忆在疫苗快速保护中的作用。进一步以小鼠肺泡巨噬细胞(AMs)为研究对象，发现其在体内、外均可被灭活疫苗驯化形成记忆AMs，分离疫苗免疫后的AMs过继至正常小鼠气道可介导免疫保护。疫苗免疫后驯化其表面TLR4的高表达可能是AMs的一个记忆性标志。此外，该研究还采用铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等模型验证灭活全菌疫苗滴鼻免疫的快速保护现象的通用性，结果发现，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌的灭活全菌疫苗滴鼻免疫也可诱导快速有效的免疫保护，而金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌灭活疫苗滴鼻免疫无此效应，提示一些革兰氏阴性菌的灭活全菌疫苗滴鼻免疫可快速保护肺炎感染。该研究揭示了天然免疫记忆尤其是AMs免疫记忆在疫苗快速免疫保护中的作用，为疫苗的快速起效设计提供了新理论和新思路。
Figure 1. Rapid protection against A. baumannii pneumonia by a single intranasal vaccination
我院生物制药研究院石云副教授和陆军军医大学邹全明教授为共同通讯作者，四川大学华西医院为第一署名单位。该工作得到了国家自然科学基金面上项目资助。
