9月12日，生物治疗国家重点实验室陈崇教授、刘玉教授团队联合泌尿外科魏强教授团队在Cancer Cell（IF：38.585）发表研究论文Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer，发现半鳞状分化是膀胱癌化疗耐药的一个新特征，进而提出靶向组织蛋白酶（Cathepsin H, CTSH）促进耐药肿瘤细胞终末分化的分化治疗策略，对实体肿瘤的分化治疗提供了一种新思路。
生物治疗国家重点实验室和泌尿外科王漫丽博士、陈雪兰博士、谭平博士、博士研究生王怡匀为共同第一作者，魏强教授、陈崇教授、刘玉教授为通讯作者。该研究工作得到了魏于全院士的指导。四川大学黄灿华教授、中山大学曾木圣教授等参与了该研究工作。
尽管近年来靶向治疗、免疫治疗等越来越多的新型肿瘤治疗方案进入临床，但是化疗仍然是目前临床肿瘤治疗的主要手段。大多数肿瘤或早或晚都会对化疗产生耐药性，从而导致肿瘤复发和进展。目前肿瘤化疗耐受的分子机制尚待进一步解析。
肌层浸润型膀胱癌（Muscle-invasive bladder cancer, MIBC）是最为常见的泌尿系统恶性肿瘤，以顺铂为主的化疗是不可手术和转移性MIBC的一线治疗方案。由于化疗耐药的产生，很大一部分患者会化疗失败，导致肿瘤复发和进展。
本研究中，团队构建了p53和Pten缺失、Myc过表达的原发、原位的MIBC小鼠模型。该模型能准确地表征MIBC患者的临床病理特征。利用该模型，团队测试了其对MIBC临床化疗方案（顺铂+吉西他滨）的反应，发现该模型能精准地呈现与临床相似的反应到复发耐药的全过程。
为了解析MIBC化疗耐药的分子机制，团队利用单细胞组学分析构建了MIBC获得性耐药的分子路径。通过barcoding示踪等实验，证实肿瘤细胞谱系可塑性是MIBC获得性耐药的主要途径。结合转录组、蛋白质组等多组学及病理分析，发现逐步的鳞状分化是MIBC获得性耐药的显著特征。临床上，化疗耐受的MIBC也呈现鳞状分化特征，并且鳞状分化评分与患者的预后不良密切相关。
团队进而通过多组学分析发现了耐药MIBC鳞状分化的治疗靶标——组织蛋白酶CTSH。CTSH在小鼠和患者MIBC中随着化疗逐渐上调。敲除CTSH能特异地抑制耐药MIBC的体内体外生长。CTSH抑制剂E64也能有效地抑制耐药的小鼠MIBC和患者PDX的生长，而对化疗敏感的MIBC没有明显作用。
团队通过病理分析、分化标志物染色及单细胞组学、转录组、蛋白质组学等分析，发现敲除CTSH或者E64处理后，原先已经呈现一定程度的鳞状分化的MIBC细胞发生了终末鳞状分化。机制上， CTSH抑制后，肿瘤坏死因子（TNF）上调，进而通过TNF受体（TNFR1）及下游的CASPASE-8促进肿瘤细胞终末鳞状分化，并最终发生细胞焦亡。
该工作的科学意义和创新性在于：从构建新型精准膀胱癌小鼠模型出发，揭示了MIBC获得性化疗耐药半鳞状分化的谱系可塑性新特征，提出了靶向CTSH促进其终末鳞状分化的分化治疗新策略。虽然分化治疗已经在治疗白血病，特别是我国科学家发展的全反式维甲酸+砷剂治疗急性早幼粒白血病成功应用，但在实体肿瘤中的尝试大多不太成功。本研究有望对实体肿瘤的分化治疗提供新思路。
研究团队期待CTSH可以作为一个新的分子标记物为化疗耐药膀胱癌患者的临床治疗提供重要参考，也期望E64可以作为一种新的治疗方式提高化疗耐药患者的生存时间和生存质量。此外，团队自主构建的新型膀胱癌小鼠模型也将广泛地应用于膀胱癌的基础与临床转化研究。
近年来，泌尿外科魏强教授团队与生物治疗国家重点实验室陈崇教授和刘玉教授团队开展紧密合作，致力于膀胱癌的化疗耐药机制研究、治疗新靶点的开发以及新疗法的验证。双方期望以临床问题为导向，通过临床与基础的深度合作，实现“Bench to Bed”的转化，切实解决临床问题，为膀胱癌的临床诊疗打开全新的局面。
