近日，我院麻醉手术中心陈果主任医师、周诚研究员团队在Molecular psychiatry杂志（IF：10.1）上发表了题为“Stress-induced reduction of sodium leak currents causes social deficits by impairing dorsal dentate gyrus-medial septum glutamatergic projection”的研究论文，阐述了背侧齿状回(dorsal dentate gyrus, dDG)参与压力引起社交障碍的神经分子机制。

麻醉手术中心陈果、周诚为共同通讯作者，麻醉手术中心王金平、张蓝予为共同第一作者。

海马齿状回（Dentate gyrus, DG）是一个极易受压力应激影响的脑区，其神经元兴奋性下降与压力相关社交障碍相关，但目前压力引起DG区神经元兴奋性下降导致社交障碍的相关神经分子机制尚不清楚。漏钠离子通道（NALCN）参与神经元静息膜电位的调控，对维持神经元自身兴奋性具有重要作用。既往研究表明，NALCN在DG区广泛大量表达，且NALCN功能与社交障碍，抑郁及其他精神类疾病具有密切关系。如，NLF-1是一种促进NALCN折叠的内质网蛋白，其水平在自闭症儿童中显著降低，并与社交障碍的严重程度相关；而敲除果蝇NLF-1可抑制果蝇的社交聚集。但NALCN参与社交障碍的具体机制尚未完全阐明。

本研究首先通建立慢性束缚应激（Chronic restraint stress, CRS）模型（图1），结合动物行为学、RNA-Scope、在体电生理记录及膜片钳电生理证实，CRS引起的dDG 区和vDG 区NALCN 通道表达均下降，神经元兴奋性均降低（图2），而只有dDG 区神经元放电与社交行为相关（图1），因此dDG 区（而非vDG 区）NALCN通道表达下降可能是应激引起社交障碍的相关机制。接着，研究者利用基因敲除和过表达技术并结合转基因小鼠进一步证实dDG 谷氨酸能神经元（而非GABA神经元）NALCN通道的表达下降，引起谷氨酸能神经元兴奋性降低，从而导致社交障碍（图3，图4）。特异性地提高CRS小鼠dDG谷氨酸能神经元NALCN通道的表达缓解了CRS小鼠的社交障碍，dDG谷氨酸能神经元静息膜电位超极化，基电流降低，神经元兴奋性增加（图5），表明dDG谷氨酸能神经元NALCN通道表达是社交障碍的关键分子靶点。最后，由于谷氨酸神经元为dDG的主要传出神经元，研究者初步探讨了了NALCN通道调控dDG谷氨酸能神经元兴奋性参与社交障碍的下游通路。利用注射顺行示踪、逆行示踪病毒及光遗传结合膜片钳电生理技术发现，CRS社交障碍小鼠的MS神经元兴奋性突触后电流的放电频率及电流波幅均降低，而光遗传激活dDG-MS的谷氨酸能传导后，CRS小鼠的社交障碍得到明显改善（图6），证明dDG-MS的谷氨酸投射是dDG谷氨酸神经元NALCN调控社交障碍的关键通路。

综上所述，该研究全面阐述了dDG NALCN离子通道参与社交障碍的神经分子机制。即慢性压力降低dDG谷氨酸能神经元NALCN离子通道表达，降低dDG谷氨酸能神经元兴奋性，影响dDG-MS的谷氨酸兴奋性传导，最终导致社交障碍。这一发现揭示了dDG参与压力引起社交障碍的神经分子机制，并初步探讨了背侧齿状回参与社交障碍的下游脑区，为社交障碍的治疗提供了新的分子靶点和神经通路。

图1. dDG 神经元放点频率降低与CRS小鼠社交障碍相关

图2. CRS导致dDG和vDG NALCN表达下降，神经元兴奋性降低

图3. 敲除dDG 神经元NALCN引起社交障碍

图4. 敲除dDG谷氨酸神经元NALCN引起社交障碍

图5. 提高dDG 谷氨酸神经元NALCN改善CRS小鼠社交障碍

图6. 激活dDG-MS谷氨酸神经通路改善CRS小鼠社交障碍

原始链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03101-1