近日，我院麻醉手术中心朱涛主任医师/陈婵教授团队在Journal of Neuroinflammation杂志（IF:10.1）上发表了题为“Astrocyte-derived extracellular vesicular NFIA mediates obesity-associated cognitive impairment”研究论文，揭示了星形胶质细胞源性NFIA蛋白富集的细胞外囊泡介导肥胖相关的认知功能障碍的发生发展。

朱涛主任医师、陈婵教授为论文共同通讯作者，麻醉手术中心博士研究生吴利宁、邓李云为共同第一作者。

肥胖相关认知功能下降在全球范围内呈现日益严重的趋势，已成为一项重大的公共卫生挑战。越来越多的研究证据表明，星形胶质细胞来源的细胞外囊泡（ADEVs） 是神经退行性疾病发病过程中的关键中介因子，使其成为潜在的治疗靶点。然而，ADEVs在肥胖相关认知障碍病理机制中的具体作用尚不明确。

本研究首先证实了在持续高脂饮食16周后，肥胖小鼠表现出显著的认知功能障碍，而通过腹腔注射GW4869抑制依赖于神经酰胺的EVs分泌后，能够显著改善肥胖小鼠的认知功能（图1）。蛋白质组分析，发现肥胖小鼠脑源性EVs中NFIA蛋白表达显著上调且主要来源于星形胶质细胞（图2，3）。在通过构建特异性标记ADEVs的rAAV病毒和体外共培养实验后，进一步地证实了富含NFIA的ADEVs可在体内和体外特异性地积聚在海马组织神经元中（图4）。此外，从高糖处理的原代星形胶质细胞中分离出的ADEVs可显著诱导健康成年小鼠出现认知功能下降，并导致原代神经元突触损伤（图5）。为了进一步证实ADEVs中NFIA的作用，研究团队采用AAV病毒和慢病毒在体内外水平特异性敲低星形胶质细胞中的Nfia基因后，肥胖小鼠的突触功能得到改善，认知功能障碍也有所缓解（图6，7）。

本研究揭示了在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中， ADEVs介导了NFIA蛋白的传递，促进了星形胶质细胞向神经元的信号交流从而导致了显著的突触损伤和随后的认知功能障碍，为肥胖相关认知功能障碍的治疗提供了潜在靶点（图8）。

图1. GW4869 通过抑制 EVs 的释放改善小鼠肥胖相关的认知障碍

图2. 肥胖小鼠脑源性EVs 的蛋白质组学特征和突触损伤的验证

图3. 海马星形胶质细胞及其来源的细胞外囊泡中NFIA蛋白水平显著升高

图4. 体内高脂饮食和体外培养下含有NFIA蛋白的ADEVs在神经元中富集均显著增加

图5. 富含NFIA蛋白的ADEVs可通过引起突触损伤直接介导非肥胖小鼠的认知障碍发生

图6. 特异性敲低星形胶质细胞Nfia基因可减轻HFD小鼠的认知障碍

图7. 特异性敲低星形胶质细胞Nfia基因减轻了高糖处理后的神经元突触损伤

图8. 肥胖状态下，星形胶质细胞产生的富含NFIA蛋白的细胞外囊泡通过引起海马区神经元突触损伤，进而介导认知功能障碍的发生发展.

原文链接：https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-025-03473-9